【科技．未來】巧用遺傳法則 基因驅動潛力龐大
瘧疾，在發達國家或已甚為罕見，但在非洲，每年仍然影響數以億人計。一種名為「基因驅動」（Gene Drive）的技術或可令瘧蚊不再傳染疾病，甚至令整個物種從此滅絕。不過，這些經基因改變的蚊至今仍未離開過實驗室。而近日另一美國團隊首次在哺乳類動物試驗基因驅動的結果，也提醒了我們：這項技術仍有待改良。到底基因驅動需要克服什麼難關？而人類又應否或如何利用它的龐大潛力？
在非洲和美洲，一隻雌性瘧蚊足以令人發燒、發冷、屙嘔肚痛、貧血，甚至器官衰竭致死。據世界衞生組織統計，在2016年仍有2.16億宗瘧疾感染個案，在91個國家導致44.5萬人死亡，主要是撒哈拉以南的非洲地區（sub-Saharan Africa）不足五歲的嬰幼兒。
如何讓瘧疾消失，是加州大學爾灣分校（UC Irvine）遺傳學家詹士（Anthony James）困擾了逾20年的問題：首先如何讓蚊不帶瘧疾？然後如何讓這種蚊大量而迅速擴散？基因驅動就是答案。
利用遺傳法則 變異品種擴散
基因驅動不是人類發明，它早已蘊藏於自然之中，人類最早在1880年代末已經觀察到這種「自私遺傳元素」（selfish genetic element），它在遺傳時能有更大機會散播。但直到1960年代，才有科學家想到用來應付蚊傳播疾病，生物學家卡歷（George Craig）和另外二人提議讓埃及斑蚊（Aedes aegypti）後代性別比例傾向雄性，因為只有雌性才會叮人，並同時傳播登革熱、黃熱病、寨卡等疾病。惟編輯基因的技術一直困難。
2012年終於迎來突破。一種名為CRISPR的抵禦外敵機制，被發現配合Cas9蛋白就可以變成「基因剪刀」，編輯基因頓時變成文字軟件般的搜尋、複製、貼上般方便、便宜、準確。而且只要在生殖細胞（germline cells）而非體細胞（somatic cells）上編輯基因，變異將不限於被編輯的個體，更會遺傳到後代。生物學家艾斯維（Kevin Esvelt）是第一個看到這項新技術應用於基因驅動潛力的人。2014年他與遺傳學權威佐治（George Church）及另外兩名研究人員共同發表了論文，解釋如何以CRISPR製作基因驅動。
約兩年後，加州大學聖地亞哥分校（UC San Diego）生物學教授拜亞（Ethan Bier）的團隊，在斯氏瘧蚊（Anopheles stephensi）以CRISPR和基因驅動散播可抵抗瘧疾寄生的基因，並把眼睛轉成紅色，以便辨認基因有否改變。他們只以兩隻經基因驅動的雄蚊開始實驗，與30隻野生、白眼的同類交配兩代後，約一個月內繁殖了3,894隻後代，當中3,869隻，即99.4%都是紅眼的。
遺傳學先驅孟德爾（Mendel）指出，雌雄繁殖，其後代會從父和母各遺傳一半DNA，照理不可能幾乎全部紅眼。而基因驅動卻是這樣「玩弄」機制：以CRISPR在蚊的生殖細胞上改變基因，在其後代，一種酶（蛋白）會剪開遺傳自野生型的染色體，將之強行改變為變異的版本（圖一藍色部分）。只要把這些蚊釋放到自然，只需約一年可以讓所有的瘧蚊變成不再傳播的瘧疾品種。除了改造成無法傳染瘧疾，另一方法是抑制蚊的數量，例如讓雄蚊存活機率較高，或雌蚊不育，最終整個種族就會滅絕。
趕盡外來物種 殺絕農業害蟲
既然可以控制物種的特性、性別或數量，在預防疾病以外，外來物種和農業害蟲的長期煩惱也有望解決（圖二）。美國被原生於亞洲的斑翅果蠅（Drosophila suzukii）入侵，比起只能在腐爛果實中產卵的當地原生果蠅，斑翅果蠅尾部有尖銳的產卵管，可刺穿仍在成長的果實產卵，美國農業因而每年損失七億美元。
外來物種在島嶼最為嚴重，雖然島嶼只佔全球土地5%，但八成的生物絕種和四成的動物瀕危都發生於島嶼之上。透過海難或水手大舉入侵澳洲和新西蘭的鼠類（rodents）、袋貂（possum）、野貓（feral cats）等，會獵食年幼候鳥或對牠們毫無抵抗力的原生動物。保育組織行政總裁費林明（Atticus Fleming）指，在澳洲有數以百萬隻野貓：「基本上，野貓在澳洲就每分鐘殺害2,000隻原生動物。」
曾有人拍到，在南太平洋Gough Island上的信天翁（Albatross）被鼠類咬食：
不論外來物種還是農業害蟲，素來共同問題在於依賴強力的毒藥。當全球九成島嶼都受外來鼠類侵擾，用藥就需要大量人手，效率低之餘還可能同時傷及無辜。比老鼠藥抗凝血劑（warfarin）毒100倍的「可滅鼠」（brodifacoum），雖然鼠類服後會流血至死，但其他不幸吃了中毒鼠類的禿鷹或鷗類也同樣死亡；美國果園大約十年前起噴灑除蟲菊精（pyrethroids）殺蟲水，卻同時殺害其他昆蟲，例如蜜蜂。有時甚至像野貓，只愛獵食活生生動物，設陷阱或誘餌也無用。能讓他們自行消失的基因驅動，似乎是一條出路。
基因驅動非萬能 業界、科研另闢蹊徑
不過，基因驅動並非萬能。生物的特徵和行為與基因的關係複雜，現時人類仍所知甚少，光是要找出控制某個特徵的基因就要花一大輪工夫，改變成想要的就更難。再者，CRISPR也不是百分百有效，還有靶外效應（off-target）風險，即造成目標以外的基因改變，後果無從預測。
而且，基因驅動只會隨繁殖一代一代擴散，所以繁殖周期快的生物，例如老鼠、魚、昆蟲等比較快見效；像袋貂一年只繁殖一次，可能需要很多年才能趕盡殺絕。
何況，基因驅動現時只在蚊、果蠅和酵母上證明有效，在其他物種的成效仍然未明。UCSD遺傳學家谷巴（Kim Cooper）帶領的團隊率先在全球以哺乳類試驗基因驅動，本月初發表了研究成果。他們試圖把實驗室老鼠（Mus musculus）外皮變成白色。但突變並非每次都成功，基本上只在雌性胚胎見效，平均成功率只有73%。實驗中相對低的成功率，表示這項技術需要經過多代繁殖才能散播至整個族群，亦即留下充足時間讓一個品種演化出抵抗性（resistance），基因驅動就會失效。
倫敦帝國學院（Imperial College London）研究員諾蘭（Tony Nolan）在傳播瘧疾的甘比亞瘧蚊（Anopheles gambiae）加入雌性不育的基因驅動，經過四代繁殖後就消失，瘧蚊經演化後重拾生殖能力，並阻止了基因驅動繼續擴散。諾蘭解釋：「減少蚊作為疾病載體是至今較有效控制瘧疾的工具，以此目的設計的基因驅動將有巨大潛力。但它並非萬能，就像細菌對抗生素產生抗藥性，基因驅動也可能有抵抗性。」
基於這些限制，也有人在基因驅動以外另闢蹊徑。例如保育聯盟「基因生物控制外來鼠類」（GBIRd）成員及遺傳學家泰列基（David Threadgill）的團隊，正嘗試改良一種名為t-haplotype、天然存在於小鼠身上的基因驅動，加入一條額外Y染色體，讓後代只有雄性，長遠減少數目。
而以2050年趕絕全部外來的捕獵物種為目標的新西蘭，正研究基因毒藥（genetically targeted poison）：從獵食物種的DNA序列找出其弱點，開發只對這物種有害的毒藥。新西蘭生物遺產全國科學挑戰（Biological Heritage National Science Challenge）總監拜林（Andrea Byrom）就認為：「基因驅動仍然只是理論。基因毒藥才比較接近推出市場。」
不過，基因驅動若要實際應用，就要把這些生物釋放到野外環境。牠們對於生態的影響是否可以控制？又應讓疫區的人接受科學家「放蚊」的造法？詳見另文：《【科技．未來】基因驅動用於野外 會不會失控？》。
上文節錄自第119期《香港01》周報（2018年7月16日）《基因驅動技術：有望根除瘧疾》。