疫苗知識產權・一｜詳解疫苗生產到底有多難

聯合國秘書長古特雷斯（Antonio Guterres）5月12日表示，世界需要將其疫苗生產能力提高一倍，以防止該病毒在發展中國家「像野火一樣」傳播。為了增加產量，拜登政府已經對放棄新冠疫苗知識產權的計劃表示支持，但是，這種崇高的目標隱藏着一個超級複雜的現實：跨國而多層次的疫苗生產過程已經不堪重負。

要了解為什麼全世界會缺乏疫苗——以及如何解決這一問題——首先必須了解疫苗的生產有多麼複雜。

工業生產線上的世界命運

疫苗是極其複雜的藥物。與可以通過相對簡單的、眾所周知的步驟合成的小分子藥物不同，疫苗生產有數千個步驟，其中許多是有專利或保密的。根據新聞報道，製造輝瑞疫苗的德國藥廠BioNtech的生產過程有超過5萬個步驟。

輝瑞/BioNTech和莫德納（Moderna）疫苗的新型mRNA疫苗技術特別複雜。輝瑞公司的行政總裁（CEO）在一封公開信中說，這種疫苗需要280多種不同的原材料，分布在19個國家的生產過程，以及多達100種不同的知識產權。

然而，這項新技術也有許多優點。到目前為止，mRNA疫苗已被證明是所有新冠疫苗中效力最高的，不僅能減少住院和死亡率，還能降低傳播率。此外，mRNA疫苗還能快速重新設計，以應對未來可能出現的變種病毒。

重要的是，儘管mRNA的生產過程比其他疫苗技術更複雜，但複製這個過程的成本更低，並且更容易擴大規模與其他疫苗類似相比，它需要的生產設施更小且更便宜，卻能夠保持高產出。根據2020年6月的一項研究(*)，與傳統疫苗的生產相比，mRNA疫苗設施「可以用不到一半的時間和1/20至1/35的前期資本成本建造」。

這使得mRNA技術對那些希望快速增加世界疫苗供應的人（也就是世界上幾乎每一個政府和衛生機構）特別有吸引力。因此，本文將主要集中於mRNA疫苗的生產過程。

當然，這並不意味着其他疫苗的生產不重要：自從獲得世界衛生組織（WTO）的緊急使用授權後，國藥集團和科興生物這兩家使用傳統疫苗技術的疫苗製造商宣布，它們將把生產能力分別提高到每年30億劑和20億劑——足以為世界近一半人口接種疫苗。然而，這些技術固有的製造限制使得這樣的規模不易被其他藥廠複製。舉例來說，Sinovac最近宣布它將把疫苗原材料送到埃及，以便在當地生產疫苗，但它說埃及工廠今年只能生產4,000萬劑。與全球需求相比，這只是滄海一粟。

疫苗微妙的生產過程

要了解mRNA疫苗是如何生產的，首先要了解它是如何發揮作用的。這種疫苗使用能夠對基因信息進行編碼和解碼的「信使核糖核酸」（messenger RNA，簡稱「mRNA」），來指示人體產生類似於新冠病毒表面上的「刺突蛋白」（Spike protein，中文又稱S蛋白）的蛋白質。這種蛋白質與人類免疫系統在實際感染時遇到的情況相似，因此引發了對新冠病毒有效的免疫反應。

儘管mRNA疫苗製造商對其生產線的細節一直保密，但其一般步驟，以及所面臨的主要短缺，是眾所周知的。

第一步是生產含有大量刺突蛋白DNA的化學溶液。一旦有足夠的DNA被複製，該溶液就會被裝入特殊的膠袋，進入第二階段：溶液被倒入專用的反應器中，並在那裏，特殊的蛋白酶將刺突蛋白的DNA轉化為mRNA。

這兩個階段受到了三個主要短缺的阻礙。首先，自疫情開始以來，金屬反應器內使用的無菌、一次性膠袋的需求量非常大，為製造商帶來了第一個瓶頸。

第二，缺乏為mRNA提供化學基礎的元素，即核苷酸（nucleotide）和DNA質粒（plasmid）。在疫情之前，這種化合物是小眾產品，全世界只有少數幾家公司生產，而且數量很少。為了獲得這些原材料，疫苗製造商不得不幫助這些供應商發展他們的生產線，包括採購、物流和製造。

這是增加全球疫苗生產能力的主要困難之一：在疫苗生產過程的幾乎每一個環節背後，都隱藏着有自己短缺和知識產權問題的其他生產鏈。這並不是mRNA疫苗所特有的：美國生物科技公司諾瓦瓦克斯醫藥（Novavax）整個疫苗生產線已被智利樹皮行業的短缺所耽擱，這種樹皮是蛋白質疫苗的一個重要成分。

第三，短缺的擔心也困擾着mRNA的「封蓋（capping）」過程，也就是在mRNA上添加一種化學分子，以阻止它過快地分解。製作封蓋所需的材料由一小部分供應商嚴格控制，而且其中一種必要的分子由位於美國加州的一家公司TriLink擁有專利。目前，擴大這些分子生產能力的努力已經成功地避免瓶頸，但這個過程仍然是mRNA生產中最昂貴的步驟之一。

言及至此，我們已經完成了mRNA生產過程的一半，但問題還遠遠沒有結束。下一步是將mRNA包裹在脂肪中；因為mRNA是一個相對不穩定的分子，它在人體內存活時間不長。因此，納米技術被用來將不穩定的mRNA插入一個小的脂質（lipid）顆粒中，即脂肪酸的一個小氣泡。

問題出現在哪裏？很少有公司生產脂質，而該產品已成為全球mRNA疫苗的主要瓶頸。為了緩解這一問題，輝瑞公司與供應商合作，甚至開始在內部生產，但短缺問題仍然存在。需要量最大的脂質，即「電離陽離子脂質」（ionizable cationic lipid），受到少數幾家公司的限制性專利的制約。而且，這些公司的製造過程本身就是一個需要幾個月才能完成的複雜過程。

另一個問題是缺乏適當的機器。工業規模的mRNA製造業誕生於2020年，許多機器都被藥廠特意設計和製造，包括將mRNA和脂質融合在一起的機器，而用於過濾所產生的脂質混合物的專業機器是如此難以獲得，以至於是美國政府在2月表示，將運用《國防生產法》（Defense Production Act）來幫助輝瑞公司採購更多機器。

疫苗溶液過濾後，生產過程幾乎已經結束，但短缺問題卻沒有。經過最後一輪質量控制，液體在所謂的「灌封」（fill-and-finish）階段中被轉移到小瓶裏並進行包裝。然而，由於缺乏機器能力，疫苗製造商不得不與其他藥品巨頭達成協議，以幫助完成灌封階段。雪上加霜的是，全球的小瓶短缺繼續減緩所有疫苗製造商的生產速度。

最後，一個經常被忽視的挑戰是熟練勞動力招聘和培訓：如果沒有人懂得使用，世界上所有的原料和機器都將毫無用處。

這當然包括無數的科學家和技術人員。在BioNtech的疫苗工廠，每一個步驟都要由兩個技術人員記錄到系統中，兩個技術人員確認好後才會執行這個步驟。不過，為了確保這些極其複雜的流程在截止日期前完成，同時滿足嚴格的質量和監管要求，疫苗公司還需要招聘能夠使用特定文件做法，如批量生產記錄（batch production records）進行詳細記錄的管理員。

這些都表明，早期疫苗製造商的成就確實值得高度讚揚。從新冠病毒的基因測序到mRNA疫苗的III期試驗，整個過程只花了300天，而建立上述所描述全球工業規模的製造過程只花了輝瑞公司和莫德納半年的時間。

然而，儘管取得了這些成功，世界仍然缺乏疫苗。因此，今天的問題是，我們是否可以單獨依靠這些公司來提高疫苗產量，或者是與其他公司分享技術的時候了？

待續。

* Kis, Zoltán et al. (2020) Rapid development and deployment of high‐volume vaccines for pandemic response. Journal of Advanced Manufacturing and Processing. Wiley.https://doi.org/10.1002/amp2.10060