科技．未來｜人類基因圖譜完成 勢開啟精準醫療時代
雖然人類基因組計劃（Human Genome Project）在2003年已告完成，但是當時的基因圖譜其實一直仍有少部份缺漏。上月底終於有科學家發表研究，首次公布一個完整的人類基因組。為什麼時隔近廿年，這空白終於能夠填補？完整的人類基因圖譜，對我們又有何重要意義？
人類基因組計劃在1990年展開，在大約30億美元支持下，這計劃試圖讀取一個人的每一個基因字母。雖然計劃在2003年宣布「完成」，但是當時實際只完成了92%。一個稱為「端粒到端粒聯盟」（Telomere to Telomere Consortium，T2T）的組織，由來自世界各地數十個研究所的遺傳及計算生物學專家組成，目的就是連那8%的空白之處也要找出來。
上月底他們在《科學》（Science）期刊上共以六篇論文發表成果。美國國立衞生研究院（NIH）轄下國家人類基因組研究所（NHGRI）所長Eric Green說：「這才是第一個沒有缺失的人類基因組序列。」
簡化基因拼圖
所謂人類基因組，是一個人的全部DNA。據NHGRI解釋，每一條DNA的雙螺旋結構，皆由以A、C、T、G為代號的鹼基以一對對的方式組成。人類基因組約含有30億個基因對，涉及大約30,000個基因。統籌T2T的加州大學聖克魯斯分校（UCSC）生物分子工程助理教授Karen Miga形容，這好比「一個物種的完整說明書。每個物種都有自己的基因組，基本上是一個藍圖，告訴細胞如何以及何時創造出某個物種的個體。」
當年人類基因組計劃展開後，私人公司Celera Genomics加入競賽，結果雙方同於2001年，分別在《科學》和《自然》（Science）期刊發表了基因序列最初成果，兩年後再補上更詳細的版本。但NHGRI的高級研員Adam Phillippy說，這基因組「好像一本有幾個章節缺失了的書」。有份參與是次研究的華盛頓大學遺傳學家Evan Eichler形容，他們這次找出了「基因組的暗物質」（dark matter）。
那8%的基因，有時被為「垃圾DNA」（junk DNA），因為它們包含大量重覆的序列。Miga解釋，若以砌拼圖來比喻他們重組人類基因組圖譜的工作的話，這些DNA就好像拼圖圖畫中藍色天空的部份，幾乎沒有任何提示可以知道它們的正確位置。在當年的測序技術水平所限下，科學家最終未有完成。
T2T之所以能夠克服這難題，原因之一正是因應新的測序技術出現。Phillippy指出，過去十年這研究領域的最大轉變，是所謂「長讀測序」（long-read sequencing）的技術出現。Oxford Nanopore、Pacific Biosciences等公司研製的機器，以激光掃描從細胞中分離出來的DNA，每次可多達20,000個鹼基對。而傳統的測序方式每次只能讀到幾百對。他說新技術變相可令每塊要砌的拼圖變得更大塊，從而更容易砌好。
另一原因是，T2T採取了與過往不同的DNA採樣方法。人類基因組計劃以抽血取得DNA，而T2T是從「全葡萄胎」（complete hydatidiform mole，又名水泡狀胎塊）的細胞系（cell line）取得。人一般有兩套染色體，分別來自父和母。葡萄胎基本上是一種罕見的組織或腫瘤，成因是授精過程中，精子與一個沒有細胞核的卵子結合，所以產生的細胞只含有父系的染色體而缺少母系。Miga再用拼圖比喻，舊有的做法好像一個盒內裝有兩副近乎一樣的拼圖，而她們的方法只有一副拼圖要砌。
精準醫療不是夢
這稱為T2T-CHM13的新基因組 ，雖然新發現之中有很多基因序列重覆，但Eichler說這不代表它們真的是「垃圾基因」。研究人員從中除了修正舊有人類基因組數以千計錯誤之外，還找出了近2,000個新基因。Miga指出，這些新發現有重要的科學意義，有助科學家深入了解基因組如何運作、基因疾病、人體差異甚至人類演化。
在醫療上，目前，基因變異已經在一定程度上用於部份疾病治療，例如針對某些基因來篩查癌症和使用相應療法。新的基因組或可有助科學家找出更多基因疾病的成因。美國哥倫比亞大學兒科臨床基因部主管Wendy Chung說：「我們有些病人，我們知道他們有遺傳問題，但我們一直無法確實辨識。我希望這新的基因組能夠幫助我們填補知識上的空白。」
研究作者之一、約翰霍普金斯大學生物醫療工程副教授Winston Timp補充，或可從新基因組中找到一些新的基因，能夠區分健康人士和病人，或者會令人增加患上某疾病的風險。例如，這基因組的部份新發現與着絲粒（centromeres）有關。這是位於染色體中間將它分成兩臂的結構，在細胞分裂時有重要功用。Miga指出：「我們在癌症、衰老和不孕症等，都可看到着絲粒若出現問題或錯誤。」Eichler也說，在新的基因組中，研究團隊已辨識了一些與免疫反應相關的基因；也找到了一些重要的區域，可有助預測人體對某藥物或療法的反應。
與此同時，基因組測序的技術已變得更準確和更便宜。相比人類基因組計劃約30億美元經費，Phillippy說新的基因組只花了幾百萬美元。他寄望，若成本能持續下降，將有助邁進精準或個人化的醫療服務：「將來，只有對一個的基因組測序，我們便能識別他們DNA 中的所有變異，並利用這資訊來更好地提供醫療保健……在十年內，取得一個完整、完全準確的人類基因組，將會在醫療保健中變得變成恒常，會便宜到大家不需要考慮太多，可能一次實驗室檢測不足1,000美元。」
着絲粒以外，新基因組的另一重要發現與端粒（Telomeres）相關。那是位於染色體末端、用作保護染色體的「帽」。端粒會隨着生物年齡增長逐漸縮短。過去已有一些研究顯示，端粒與人類老化有關，例如端粒比正常人短的話更容易患上老年疾病甚至更早死；延長端粒來減慢甚至「逆轉」老化也是醫學界一個較新興的研究領域。
新的基因組甚至還為人類演化提供了一些線索。例如在其中一篇論文中，研究人員發現靈長類動物的這些重覆區域的數量與人類不同，而且出現在基因組的不同位置。Eicher指出：「其中一些新發現是可能令我們成為人類的基因。在新測序的區域中，接近一半的基因都相信是負責我們的腦部額葉發展，令我們的大腦比其他靈長類動物更大。」
多樣性問題待解
當然，新基因組只是開啟了種種可能性，實際上可以帶來什麼應用和轉變，肯定需要更多時間來證實。研究作者之一、約翰霍普金斯大學生物學助理教授Rajiv McCoy坦言：「我們需要未來的研究，才能進一步了解這些前所未見的基因變異與疾病的關係。」T2T的成員Michael Schatz也同意：「我們找出了這些只能夠使用新技術才能發現到的變異。但是這代表它們與疾病有因果關係嗎？我們不能這麼說。」
此外，即使有了似乎比較完整和準確的新基因組，也不表示舊有人類基因組會迅即失去用途。Eichler解釋：「一個基因組的使用價值也取決於科學界附上的註解。臨床和研究實驗室都基於這個舊的、有缺漏的基因組，建立了數十年數據。不太可能要實驗室重做所有研究。」他預期，很多實驗室將會逐漸轉向使用新的基因組，首先以一些較小規模的數據測試，看看可以從新基因組中產生的資訊如何更豐富和全面。
不能忘記的是，T2T發表的只是一個人的人類基因組圖譜。正如前述，這只是來自一個葡萄胎、只有父系染色體的細胞；或用Phillippy的說法，只是「代表一個從未活過的人」。這些細胞早於二十年前採集，捐贈者至今仍然匿名。Eichler提醒，遺傳學界一個長年問題是DNA數據庫中多樣性不足。所以Miga說，完成了首個完整的人類基因組只是計劃的第一個層次：「在此之上，一個來自歐洲血統或者單倍型細胞的基因組，不能完全代表我們這物種在全球內的基因組多樣性。」
事實上，同樣在NHGRI資助下，部份T2T科學家已在2019年另外展開了人類泛基因組對照聯盟（Human Pangenome Reference Consortium），從更多來自不同祖先血源的人測定基因組；而且所用的都會是二倍體（diploid）細胞，亦即父、母系的染色體皆有。目前有70個正在進行，預計在2024年中可完全頒布350個人類基因組。由此看來，就如Eichler所總結：「大家不應該將這個人類基因組圖譜視為一個終結，而應該是基因組研究和臨床醫學轉型的一個開端。」
