【科技．未來】新藥研發低迷　AI可如何顛覆生態

眾所周知，研發新藥的路途極之艱難，耗費極多資金和時間，而最終能通過臨床試驗和監管核准而面世的藥少之又少。不過，製造了Deepfake和AlphaGo的人工智能（AI）技術，竟已幫助科學家在製藥方面取得一些初步成果。AI可如何帶領製藥業走出研發困局？

現時要推出新藥到市場成本甚高，也極花時間。根據塔夫茨大學藥物開發研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）研究，大部份潛在新藥都在測試階段失敗，成功推出一種新藥或需要多達十年和26億美元。

但是，在本月初刊於《自然：生物科技》（Nature Biotechnology）的研究論文中，AI初創公司Insilico Medicine與多倫多大學研究人員合作，僅花21天就創造出30,000個針對纖維化（fibrosis）蛋白的分子結構。他們在實驗室中合成了其中六個化合物，四個化合物在生化檢測中顯示活性，兩個在細胞測試中得到驗證，當中在老鼠身上最為有效。研究人員總結，這分子對抗該蛋白甚為有效，並展現出「類似藥物」的特質。整個過程僅花了46天。

他們使用了兩種常見的AI技術：生成對抗網絡（generative adversarial networks，GANs）和強化學習（reinforcement learning）。Insilico的系統審視過往對於該藥靶有效的分子的研究和專利，而得出的新結構中，把可於實驗中合成的列為更優先級別。過程類似化學家尋找新療法，但速度更快。

沒有參與研究的加州大學三藩市分校（UCSF）生化學家Adam Renslo如此點評：「看到AI被訓練為有點像藥物化學家般思考，很酷。」傳統上，以電腦開發藥物都只是以蠻力方式，從數以百萬計的潛在結構中尋找，而成效有限。「這演算法涉及創造過程，不只是數據挖掘。」Renslo說。

AI預測準過人類

或許AI已經能夠像化學家那樣思考，甚至已有點超越之勢。DeepMind的AlphaGo早已在圍棋盤上，證明它比李世乭、柯潔等圍棋大師優勢。去年12月，DeepMind首次介紹了AlphaFold，是一個設計為預測蛋白質摺疊（protein folding）的演算法。在墨西哥舉行的第13屆蛋白質結構預測檢定（CASP13）中，AlphaFold在預測蛋白質形狀上，擊敗了一眾經驗老到的生物學家。

比賽如此進行：參賽隊伍會收到90個蛋白質的氨基酸線性序列，這些蛋白質的立體形狀已知但未曾公開，參賽隊伍要計算推測這些序列會如何摺疊，猜中最接近答案的次數最多者勝。過往未曾參賽的DeepMind，其AlphaFold平均表現比其餘97隊參賽者更準確。比賽創辦人及美國馬里蘭大學計算生物學家John Moult指，尤其是在最困難的43個測試中，AlphaFold平均比其他隊伍準15%。這90個蛋白質之中，有43個沒有提供其他資訊可輔助推測形狀，AlphaFold對其中25個的推測都是最準確的，而排第二的隊伍僅有3次最為接近。

蛋白質由氨基酸串連而成，其序列會決定蛋白質的形狀，而形狀又決定功能。例如抗體的Y字形結構，讓它能偵測和標示致病微生物，讓免疫系統將之阻礙或消滅。能預測蛋白質形狀對科學家之所以重要，在於可對它們在人體中的作用有基本理解，也有助診斷和治療一些相信是蛋白質摺疊錯誤引起的疾病，例如阿茲海默症、柏金遜症、亨廷頓舞蹈症（Huntington's Disease）、囊狀纖維化（cystic fibrosis）等。

但單憑遺傳序列來找出蛋白質的立體結構，是科學家數十年來面對極之複雜的挑戰。困難在於氨基酸殘基（residues）會形成長鏈，而DNA只含有氨基酸殘基序列的訊息，所謂「蛋白質摺疊問題」，就是預測這些長鏈會如何摺疊成蛋白質立體結構。蛋白質愈大，結構可能性愈多。美國分子生物學家利文索爾（Cyrus Levinthal）就曾在1969年說過，要知道蛋白質摺疊結構的每個可能性，需時或比宇宙的年齡更長。

過去五十年，科學家可以在實驗室中利用諸如低溫電子顯微鏡（cryo-electron microscopy）、核磁共振光譜法（NMR）、X射線結晶學（X-ray crystallography）等技術，判斷蛋白質的形狀，但這些方法都牽涉大量反覆試驗，找出每個結構的過程費時而昂貴。「若我們可認識蛋白質，就可學習自行製造。」在DeepMind專門研究蛋白質摺疊的科學家John Jumper說。

當然，這個題目本身也很適合DeepMind。自2006年起，DNA採集、儲存、分析等數據都有爆發性增長。正如哈佛大學系統藥理學實驗室研究員Mohammed AlQuraishi解釋：「一間像DeepMind般的公司可以取得一點成果，我認為蛋白質摺疊是一個很好的起點，因為它是一個定義很清楚的問題，也有可用的數據，幾乎可以當它單純是一個電腦科學問題來看待。」更不要忘記有Google母公司Alphabet的龐大演算力和財力支持。

華盛頓大學蛋白質設計研究所總監David Baker也是CASP的搞手和參賽者。他解釋，DeepMind科學家利用前人的努力，建立了兩套演算法策略。首先，透過比較大量其他蛋白質的基因組數據，AlphaFold能夠更好地破解，哪些氨基酸配對在已摺疊的蛋白中最可能繞在一起；其次，相關比較也有助他們推測，相鄰氨基酸結合時最可能的距離和角度。有相關評估證明，這兩種進路都是愈多數據表現就會愈好，故非常適用於AlphaFold這樣擅長從分析大量數據解決問題的機器學習演算。

而在7月，澳洲福林德斯大學（Flinders University）醫學院教授Nikolai Petrovsky更聲稱，其開發的人工智能程式SAM，研發出新流感疫苗，開創全球先河。一般每年接種的季節性流感疫苗都是對抗四株流感病毒，而具體挑選哪4株，則會由世界衞生組織（WHO）對南北半球的流感數據進行分析，從而預測下一輪流感季節流行的病毒株來建議疫苗配方。

Petrovsky解釋：「我們要以一組已知可激發人體免疫系統的化合物，以及另一組無效的來教導AI程式，它的工作是要學懂自行分辨哪些藥物有效，哪些沒有。接着，我們開發了另一個程式，可產生數以兆計不同化合物，再把它們全部交給SAM分析，判斷哪些可能是有用的人類免疫藥物。」然後團隊就會挑SAM所辨認的頭幾個，在實驗室中合成。「我們已從動物測試知道，那疫苗對於流感極之有效，比現有疫苗更好。現在，我們只需要在人體上確認。」這研究得到美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）資助，會在美國展開為期12個月臨床測試。

押注AI走出困局

這些以AI製藥的初步成果，或許是製藥業將面臨重大變革的早期迹象。AI製藥公司twoXAR行政總裁Andrew Radin指，現時光是由初步意念到展開動物測試階段，一般就已經要花四至六年。也有些研究估計，每十個能夠成功進入到人體臨床試驗的療法，只有一個最終能成為藥物推出市面。

英國最大藥廠葛蘭素史克（GSK）副主席Tony Wood坦言：「在哪一個行業你可以接受這10%成功率？若我們能翻一倍至20%也將會非同小可。」美國製藥初創公司Recursion Pharmaceuticals共同創辦人及行政總裁Chris Gibson則對《彭博》說：「若我們想了解人體生物學其餘那97%，就需要承認這對於人類來說實在太過複雜。」

據創新基金Nesta在2018年報告，儘管公私營投資明顯增加，生物醫學科研的生產力在過去五十年持續下跌，開發新藥成本愈來愈高。報告指，「以指數上升的開發新藥成本，直接反映於所花費投資的低回報率。一個近期估算指出，全球最大藥廠們的回報率是3.2%，遠遠低於他們的資金成本。」四大會計師行之一的德勤（Deloitte）也發現，新藥研發的投資回報率是九年來最低，由2010年10.1%跌至2018年1.9%。

DeepMind行政總裁Demis Hassabis認為，這些不斷上升的失敗成本會令製藥業愈來愈保守：「若你看看絕大部份藥廠的行政總裁，他們都不是科學家，而是來自財務或銷售部門。這反映了什麼呢？這意味着他們所做的是，嘗試從已經被發明的東西中榨取更多，削減成本或改善銷售，而不是研發新事物。因為這樣風險更大，也無法輕易把它放到報表之中。這根本不容許天馬行空的創意……不是能夠讓你嘗試把火箭着陸月球的行事方式。」

所以，AI就似乎成了研發新藥的未來。世界經濟論壇去年也把AI製藥的應用，列為年度十大新興科技之一：「AI正開始增加分子設計和合成的效率，令過程更快、更容易和更便宜，同時減少化學物浪費。」根據《彭博》在7月引述PitchBook數據，風險投資去年就對研製藥物的AI初創公司投入了10億美元，遠比2016年2.37億為多；而本年至今已投入了6.99億。

AlQuraishi則提醒，DeepMind「基本上大比數打敗了所有人」，若藥廠不認真看待的話，或許會被迅速拋離。一些大藥廠也開始意識到這危機。美國藥廠默沙東（MSD）的計算化學副主席Juan Alvarez說，機器學習方法對於研發藥物「將會很關鍵」。默沙東現正開發AI工具，協助其化學家加快製造化學物質阻擋異常蛋白的過程。瑞士藥廠諾華（Novartis）生化及治療數據科學主管Jeremy Jenkins就說：「人人都在這領域中趕上潮流，就像是一隻大船改變方向，而我認為這些方法的規模最終會擴大至我們整個公司。」

因此，他們也開始與一些初創公司合作。前史丹福大學機器學習專家Daphne Koller創立的Insitro，本年4月就與美國生物製藥大廠吉利德（Gilead）簽訂可達10億美元的合同，合力研發治療非酒精性脂肪肝（NASH）的藥物。同月，英國藥物研發初創公司Exscientia宣布已製成一種或可治療慢性阻塞性肺病（COPD）的分子，將與葛蘭素史克進行臨床測試；美國藥廠阿斯利康（AstraZeneca）也與英國初創公司BenevolentAI合作，將就腎病和肺纖維化找出療法。美國藥廠安進（Amgen）藥物研究員Angel Guzman-Perez就認為，AI另一優勢是它也有其獨特的想像力：「可能會走向一個人類不會前往的方向。」

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上文節錄自第181期《香港01》周報（2019年9月23日）《新藥研發低迷　人工智能可如何顛覆生態》。

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